Identificate le basi molecolari dell’epilessia rara nei bambini

Un gruppo di ricerca internazionale coordinato dal Cnr ha individuato i meccanismi molecolari alla base di una forma grave di encefalopatia epilettica dello sviluppo, nota come DEE85. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista internazionale Epilepsia

Un nuovo studio fa luce sui meccanismi molecolari alla base della DEE85, una rara encefalopatia epilettica pediatrica causata da varianti del gene SMC1A, caratterizzata da esordio precoce delle crisi, grave disabilità intellettiva ed epilessia resistente ai farmaci. Lo studio internazionale è stato guidato dal Consiglio nazionale delle ricerche con l'Istituto di tecnologie biomediche (Cnr-Itb) e l'Istituto di biologia molecolare e patologia (Cnr-Ibpm): i risultati sono pubblicati sulla rivista Epilepsia.

Analizzando il profilo trascrittomico di cellule derivate da pazienti, cioè quali geni risultano attivi o silenziati, i ricercatori e le ricercatrici hanno dimostrato che le varianti che interrompono prematuramente la produzione della proteina SMC1A causano le alterazioni più estese dell'espressione genica, mentre quelle che ne modificano la struttura o i singoli aminoacidi hanno effetti più circoscritti. “Le nostre analisi rivelano che ogni tipo di mutazione genera una firma molecolare distinta, confermando la complessità dei meccanismi patogenetici associati a SMC1A”, spiega Antonio Musio, ricercatore del Cnr-Itb e coordinatore della ricerca.

Il risultato più rilevante riguarda l'effetto dell'ataluren, una molecola capace di consentire alla cellula di superare i segnali di arresto prematuro nella sintesi proteica. “L’ataluren ha dimostrato la sua efficacia in quanto è in grado di ripristinare la produzione della proteina SMC1A nei casi in cui questa risulta “incompleta”, correggendo oltre la metà dei geni alterati e riducendo significativamente l’instabilità genomica”, sottolinea Musio. Nessun effetto è stato osservato nelle varianti che alterano il quadro di lettura, confermando la specificità dell’azione della molecola.

«Questi risultati”, commenta Musio, “dimostrano che la DEE85 è essenzialmente un disturbo della regolazione genica causato da una disfunzione del complesso proteico della coesina, per il quale esiste un candidato terapeutico concreto. Il prossimo passo è tradurre questi dati preclinici in studi clinici mirati”.

Questo studio apre la strada allo sviluppo di terapie di precisione per le encefalopatie epilettiche rare legate a SMC1A, per le quali attualmente non esistono opzioni terapeutiche efficaci. “Il recupero della funzione di SMC1A ottenuto con l’ataluren rappresenta un passo importante verso interventi mirati per i pazienti con mutazioni che interrompono prematuramente la produzione della proteina”, conclude Musio.

La ricerca è stata finanziata dal Ministero dell'Università e della Ricerca nell'ambito del programma PRIN 2022, dall'Associazione Italiana SMC1A e dall'Agenzia Statale per la Ricerca spagnola.